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Aquí se revisa la electrofisiología de los miocitos ventriculares y los efectos farmacológicos de los medicamentos utilizados para el tratamiento de arritmias ventriculares e insuficiencia cardiaca. Los fármacos antiarrítmicos e inotrópicos actúan al alterar los desplazamientos de iones hacia el interior y exterior del miocito ventricular. El desplazamiento de iones a través de membranas celulares ocurre a través de conductos iónicos específicos, por medio de intercambiadores y por transportadores que bombean iones contra el gradiente eléctrico y de concentración. El potencial de acción de membrana registrado en los miocitos ventriculares refleja la suma de los desplazamientos iónicos a través de diversos conductos iónicos, transportadores e intercambiadores. Los impulsos de despolarización generados por el nudo sinusal se propagan con rapidez a través de los miocitos auriculares, más tarde se mueve con lentitud a través del nudo AV antes de alcanzar el sistema de His-Purkinje en los ventrículos. Las células del sistema de His-Purkinje conducen con rapidez el impulso de despolarización a los miocitos ventriculares en el vértice del corazón. La onda de despolarización se desplaza con rapidez a través de los miocitos ventriculares hacia la base del corazón. Esta secuencia de despolarización celular en los ventrículos causa la contracción ventricular que bombea de manera eficiente la sangre fuera del corazón y hacia la aorta y arteria pulmonar.

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DESPOLARIZACIÓN

Las células del sistema de His-Purkinje y los miocitos ventriculares expresan cantidades relativamente elevadas de conductos de Na+ controlados por voltaje, además de conductos de Ca2+ de tipo L y varios conductos de K+. Los conductos de Na+ tienen un umbral de voltaje muy bajo, de forma que son los primeros conductos iónicos controlados por voltaje que se abren conforme se despolariza la membrana del miocito. En estado de actividad, los conductos de Na+ conducen grandes cantidades de Na+ hacia el interior de la célula. Este incremento rápido y grande de Na+ en la célula causa despolarización rápida (conocida como fase 0 del potencial de acción) que dura sólo unos cuantos milisegundos, después de lo cual los conductos de Na+ cambian con rapidez del estado activo al estado cerrado (de inactividad). La despolarización rápida de la membrana del miocito causada por la corriente de Na+ hacia el interior de la célula causa la abertura secuencial de otros conductos iónicos controlados por voltaje, lo que incluye los conductos de Ca2+ de tipo L y diversos conductos de K+. Una fase de repolarización de corta duración (conocida como fase 1) después de la fase de despolarización rápida es consecuencia de la abertura de los conductos de K+.

FASE DE MESETA

La fase de meseta (conocida como fase 2) del potencial de acción se debe principalmente a la entrada de corrientes de despolarización a través de conductos de Ca2+ de tipo L controlados por voltaje. La entrada de Ca2+ a través de los conductos de Ca2+ de tipo L induce la abertura del receptor de rianodina (RyR) para la abertura y liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico (ESR), un proceso conocido como liberación de calcio inducida por calcio (CICR). El incremento en el Ca2+ intracelular es el causante de la interacción de las proteínas contráctiles dependientes de Ca2+, lo que ocasiona la contracción del miocito ventricular.

REPOLRIZACIÓN

Hacia el final de la fase de meseta del potencial de acción, las corrientes de repolarización de "rectificación tardía" son consecuencia de los desplazamientos de iones de K+ a través de la célula por medio de conductos de K+; estas corrientes de K+ hacia el interior de la célula incrementan con el tiempo conforme se inactivan los conductos de Ca2+. Este flujo de K+ hacia el interior de la célula da origen a incremento en la fase de repolarización del potencial de acción (conocida como fase 3). La eliminación del Ca2+ intracelular ocurre en la bomba de Ca2+ que requiere ATP, conocida como SERCA (ATPasa de calcio del retículo sarco-endoplásmico), que desplaza iones de Ca2+ a los sitios de almacenamiento en el retículo sarcoplásmico y el intercambiador de Na+-Ca2+ utiliza gradientes electroquímicos para expulsar iones de Ca2+ en intercambio por iones de Na+, que se desplazan hacia el interior de la célula. La disminución de Ca2+ intracelular ocasiona la relajación del miocito cardiaco.

ESTADO DE REPOSO

Conforme el potencial de membrana regresa al voltaje de reposo durante la fase de repolarización del potencial de acción, los conductos de Na+ se recuperan del estado de inactividad al estado de reposo. El proceso de recuperación depende del voltaje y puede ser alterado por diversos fármacos antiarrítmicos, como se describe en la siguiente sección. Otro factor que contribuye a la corriente de repolarización es la bomba iónica que depende de ATP, la Na+- K+ -ATPasa que introduce iones de K+ a la célula y expulsa iones de Na+, con lo que se restablece el Na+ y K+ a sus concentraciones de reposo en el interior de la célula. La reducción en la velocidad de recuperación de los conductos de Na+ a su estado de reposo ocasiona incremento en el periodo refractario de los miocitos ventriculares, haciendo menos probable que estas células se despolaricen si son estimuladas de manera prematura.

RESUMEN

• Las células del sistema de His-Purkinje causan despolarización de los miocitos ventriculares adyacentes.

• Los conductos de Na+ controlados por voltaje se abren primero, ocasionando una rápida despolarización de la membrana de los miocitos (fase 0).

• Inactivación (cierre) rápido de los conductos de Na+.

• Abertura de los conductos de K+, lo que causa repolarización rápida de la membrana del miocito (fase 1).

• Abertura de los conductos de Ca2+ de tipo L cuando su umbral de voltaje se alcanza y permanece abierto por un tiempo relativamente largo (fase 2).

• CICR: la entrada de Ca2+ al interior de la célula induce que los RyR liberen Ca2+ del retículo sarcoplásmico.

• Contracción: altas concentraciones de Ca2+ causan la activación de las proteínas contráctiles del miocito.

• Cierre de los conductos de Ca2+ de tipo L y RyR.

• El Ca2+ se elimina del citoplasma por la acción de SERCA y de intercambiadores de Na+/Ca2+.

• Relajación: disminución de las concentraciones de Ca2+ que causa la relajación de las proteínas contráctiles.

• Abertura de los conductos de K+ de rectificación tardía y repolarización de la membrana celular (fase 3).

• Los gradientes de Na+ y de K+ se restablecen por acción de la bomba de Na+- K+ -ATPasa.

• Los conductos de Na+ regresan al estado de reposo.

Antagonistas de los Conductos de Na+

Diversos fármacos que antagonizan los conductos de Na+ se utilizan para el tratamiento de taquicardias ventriculares como el flúter auricular y la fibrilación ventricular. Los antagonistas de los conductos de Na+ se conocen como fármacos antiarrítmicos de clase I. Tales fármacos se unen a los conductos de Na+ en una forma dependiente del estado y antagonizan la entrada de Na+ hacia los miocitos cardiacos. Estos fármacos se unen con gran afinidad a estados de actividad e inactividad de los conductos de Na+ y los miocitos en los que ejercen sus efectos, se despolarizan con mayor rapidez de lo normal. Los fármacos antagonistas de los conductos de Na+ se clasifican con base en la velocidad con que se disocian del conducto, una propiedad conocida como tiempo de recuperación. La lidocaína es un fármaco antiarrítmico con tiempo de recuperación muy corto, mucho menos de 1 s (tiempo de recuperación) y por tanto sólo inhibe los conductos de Na+ en miocitos de despolarización muy rápida. Por el contrario, la flecainida y propafenona son fármacos antiarrítmicos que se disocian con gran lentitud de los conductos de Na+. La constante de tiempo para la recuperación de la función del conducto de Na+ para estos fármacos es de más de 10 s (tiempo de recuperación). Estos fármacos se disocian con gran lentitud de los conductos de Na+, y por tanto tiene efectos sobre los miocitos en despolarización normal y rápida. Tales medicamentos disminuyen el umbral para la excitabilidad de forma tal que es necesaria mayor despolarización de la membrana para ocasionar abertura de los conductos de Na+ desde el estado en reposo. Esto ocasiona disminución de la automaticidad. Como se disocian con gran lentitud de los conductos de Na+, dichos fármacos también prolongan el periodo refractario efectivo (ERP). Ambos efectos farmacológicos, la reducción de la automaticidad y la prolongación del periodo refractario, son mecanismos de acción importantes de los antiarrítmicos. Al inhibir la entrada de Na+ hacia los miocitos cardiacos, también reducen la velocidad de conducción a través de las aurículas y ventrículos. La disminución de la conducción causa prolongación del intervalo PR y ensanchamiento del complejo QRS en el trazo electrocardiográfico (ECG).

Antagonistas de los Conductos de K+

La amiodarona, dofetilida e ibutilida son antiarrítmicos de clase III que prolongan la duración del potencial de acción (APD) principalmente a través del antagonismo de la salida de K+ a través de los conductos "rectificadores tardíos" de K+ (conocidos como IKr). La dofetilida es un antagonista "puro" de los conductos de K+, mientras que la amiodarona e ibutilida tienen efectos farmacológicos adicionales que contribuyen a sus propiedades antiarrítmicas. La inhibición de la salida de K+ a través de los conductos de K+ hace más lenta la repolarización (fase 3) y prolongan el potencial de acción. La prolongación de la duración del potencial de acción (APD) hace más lenta la recuperación dependiente de voltaje de los conductos de Na+ en estado de reposo, lo que incrementa el período refractario efectivo (ERP) de los miocitos cardiacos. El efecto de la duración del potencial de acción prolongado (APD) se manifiesta en el trazo electrocardiográfico (ECG) por prolongación del intervalo QT por una repolarización más lenta de los miocitos ventriculares. La repolarización de los miocitos auriculares no se observa en el trazo electrocardiográfico.

Agonistas Adrenérgicos Beta

La noradrenalina (NE) y adrenalina (Epi) liberadas por el sistema nervioso simpático, incrementan la fuerza de contracción auricular y ventricular al activar los receptores adrenérgicos β en los miocitos auriculares y ventriculares. Se obtienen efectos similares, pero de mayor duración con la administración de fármacos agonistas β como la dobutamina. La activación de los receptores adrenérgicos β da origen a la activación de la adenilil ciclasa, que estimula la producción de cAMP. El incremento en las concentraciones intracelulares de cAMP causa activación de la proteína cinasa A (PKA), una enzima que cataliza la incorporación del fosfato en varias proteínas en los miocitos, lo que incluye los conductos de Ca2+ de tipo L, receptor de rianodina (RyR) y fosfolambano (PL), una proteína en la membrana del retículo sarcoplásmico que inhibe parcialmente el receptor de rianodina. El resultado de estas fosforilaciones es la entrada de mayor cantidad de calcio a las células a través de los conductos de Ca2+ de tipo L, más liberación de calcio del retículo sarcoplásmico por el receptor de rianodina y más calcio bombeado de nuevo hacia el retículo sarcoplásmico por SERCA. Tales cambios en el calcio dan origen a incremento de la fuerza de contracción por aumento de la cantidad de calcio suministrado al aparato de contracción durante cada despolarización del miocito y un incremento en la tasa de relajación del miocito después de la contracción por aumento en la recaptación de Ca2+ hacia el retículo sarcoplásmico.

Inhibidores de la Fosfodiesterasa

Los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) como la inamrinona y milrinona actúan como fármacos inotrópicos al inhibir las enzimas en los miocitos que desdoblan cAMP. Esto ocasiona incremento en el cAMP intracelular en los miocitos que han sido activados por la adenilil ciclasa por agonistas adrenérgicos β. El incremento en cAMP ocasiona la activación de la proteína cinasa A (PKA) con fosforilación subsiguiente de los conductos de Ca2+ de tipo L, receptor de rianodina (RyR) y fosfolambano (PL). La fuerza de contracción se incrementa por un mayor suministro de Ca2+ al aparato contráctil y la tasa de relajación de miocitos hace más rápida porque se bombea Ca2+ hacia el retículo sarcoplásmico con mayor rapidez.

Digoxina

La digoxina es un fármaco inotrópico que incrementa las concentraciones intracelulares en el miocitos de Ca2+ a través de un mecanismo indirecto que implica al Na+. La digoxina se une e inhibe la bomba de Na+- K+ -ATPasa. La inhibición de la bomba no elimina Na+ tan rápido de la célula, lo que causa que se acumule Na+ en el miocito con lo que se reduce el gradiente de Na+ a través de la membrana celular. El gradiente de Na+ determina la tasa de eliminación de Ca2+ de la célula por un intercambiador de Na+/Ca2+, uno de los principales mecanismos para el desplazamiento de Ca2+ fuera del miocito. La disminución del gradiente de Na+ reduce la tasa de eliminación de Ca2+, de forma que el Ca2+ causa despolarización, más Ca2+ se libera del retículo sarcoplásmico y alcanza el aparato contráctil; esto incrementa la fuerza de contracción de los miocitos auriculares y ventriculares.