BIOLOGIA | Medicina Genómica - Un Primer [LECTURA]

19 nov 2013

Medicina Genómica - Un Primer

Los seres humanos han sabido durante milenios que la herencia afecta a la salud. Sin embargo, la contribución seminal de Mendel a la elucidación de los mecanismos por los cuales la herencia afecta fenotipo ocurrió hace menos de 150 años, y Garrod comenzó a aplicar este conocimiento a la salud de las personas sólo en el comienzo del siglo pasado. Durante la mayor parte del siglo 20, muchos médicos vieron la genética como una especialidad académica esotérica; esta opinión es ahora peligrosamente anticuado.

El advenimiento de la medicina genómica

La reciente finalización del proyecto de secuencia del genoma humano y los avances relacionados han aumentado el interés por la genética, pero la confusión se mantiene entre los profesionales sanitarios y al público sobre el papel de la información genética en la práctica médica. Creencias inexactas sobre genética persisten, incluyendo la opinión de que en el pasado no tuvo ningún efecto sobre la práctica de la medicina y que su influencia hoy en día es un fenómeno generalizado. De hecho, durante décadas, el conocimiento de la genética ha tenido un papel importante en el cuidado de la salud de algunos pacientes y un pequeño papel en el cuidado de la salud de muchos. Hemos entrado recientemente en un período de transición en el que el conocimiento genético específico se está convirtiendo en fundamental para la prestación de atención de salud eficaz para todos.

Si la genética ha sido mal entendido, la genómica es aún más misterioso - ¿qué, exactamente, es la diferencia? La genética es el estudio de los genes individuales y sus efectos. "Genómica", un término acuñado hace sólo 15 años, es el estudio no sólo de los genes individuales, sino de las funciones e interacciones de todos los genes en el genoma. Genómica tiene un alcance más amplio y ambicioso que lo hace la genética. La ciencia de la genómica descansa sobre el acceso experimental directa a todo el genoma y se aplica a las condiciones comunes, tales como cáncer de mama y el cáncer colorrectal, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tuberculosis, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Alzheimer. Estos trastornos comunes también se deben a la interacción de múltiples genes y factores ambientales. Así pues, se conocen como trastornos multifactoriales. Las variaciones genéticas en estos trastornos pueden tener un protector o un papel patológico en la expresión de las enfermedades.

El papel de la genómica en el cuidado de la salud es en parte resaltada por el efecto de la disminución de ciertos factores ambientales, tales como agentes infecciosos, sobre la carga de la enfermedad. Genómica también contribuye a la comprensión de este tipo de enfermedades infecciosas importantes como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la tuberculosis.

Los siguientes dos viñetas de casos ilustran cómo el conocimiento de la genómica puede conducir a un mejor manejo de enfermedades comunes.

Treinta y cuatro años de edad, Kathleen se queda embarazada y ve a un nuevo médico para su primera visita prenatal. Su historial médico es notable para un episodio de trombosis venosa profunda, cinco años antes, mientras ella estaba tomando anticonceptivos orales, su madre había tenido una trombosis venosa profunda durante el embarazo con Kathleen. Su médico sospecha que Kathleen tiene una trombofilia hereditaria y obtiene los análisis de sangre para la detección de una predisposición genética a la trombosis. Kathleen demuestra ser entre aproximadamente el 4 por ciento de estadounidenses que son heterocigotos para una mutación en el factor V conocido como el factor V Leiden que aumenta el riesgo de eventos trombóticos. Sobre la base de este conocimiento y su historia de posiblemente relacionado con el estrógeno tromboembolismo, que se trata con heparina subcutánea profiláctica para el equilibrio de su embarazo. Ella permanece asintomática y ofrece un bebé sano plazo.

Cuatro años de edad, John tiene leucemia linfoblástica aguda y tolera la quimioterapia de inducción y consolidación, así, con efectos secundarios mínimos. Como una parte clave de su protocolo de mantenimiento-tratamiento, comienza a recibir mercaptopurina oral diaria, pero debido a una prueba genética muestra que Juan es homocigoto para una mutación en el gen que codifica tiopurina S-metiltransferasa, una enzima que desactiva la mercaptopurina, que recibe una dosis muy reducida. Hace sólo unos años, alrededor de 1 de cada 300 pacientes tuvieron veces letales efectos adversos graves, hematopoyéticas, durante la terapia mercaptopurina. Aunque John se encuentra en esta minoría en riesgo, una prueba genética simple, que ahora es rutina para los pacientes que comienzan la terapia mercaptopurina, avisa a sus médicos a esta predisposición genética. Reducen su dosis de mercaptopurina y controlar cuidadosamente sus niveles en la sangre, lo que garantiza que los niveles de drogas siguen siendo terapéutico, y no tóxico. Posteriormente John tiene un período de mantenimiento sin incidentes varios años y se logra la remisión completa.

EL GENOMA HUMANO

Estos son dos ejemplos de la medicina genómica, la aplicación de nuestra rápida expansión del conocimiento del genoma humano (Fig. 1) para la práctica médica. Se sabe mucho, pero mucho sigue siendo un misterio. Sabemos que menos del 2 por ciento del genoma humano codifica para las proteínas, mientras que más del 50 por ciento representa secuencias repetidas de varios tipos, cuya función es menos conocida. Estos tramos de secuencias repetitivas, a veces injustamente despedidos como "ADN basura", constituyen un registro histórico informativo de la biología evolutiva, proporcionar una rica fuente de información para la genética de poblaciones y la genética médica, y la introducción de cambios en la codificación de las regiones, son agentes activos del cambio dentro del genoma.

Un borrador de la secuencia del genoma humano se anunció en 2000, y en septiembre de 2002 más del 90 por ciento estaba en forma definitiva - es decir, no hubo diferencias y los datos fueron mayores que 99,99 por ciento de precisión. La totalidad de 3,1 gigabases de la secuencia de ADN deben ser esencialmente completa (a excepción de los centrómeros y segmentos unclonable raros) en la primavera de 2003. A pesar de este conocimiento en la mano, sin embargo, todavía no se sabe con precisión cuántos genes del genoma contiene. Los datos actuales indican que el genoma humano incluye aproximadamente 30.000 a 35.000 genes 2 - un número que es sustancialmente menor que se pensaba. Sólo alrededor de la mitad de estos genes tienen motivos reconocibles, o patrones de ADN de secuencia, que sugieren posibles funciones. Las mutaciones que causan la enfermedad se han identificado en aproximadamente 1.000 genes. Sin embargo, es probable que casi todos los genes humanos son capaces de causar enfermedad en caso de que se modifiquen sustancialmente. Considerando que una vez fue dogma de que un gen hace que una proteína, ahora parece que, a través del mecanismo de corte y empalme alternativo 12 (Fig. 2), las proteínas más bronceado 100000 se pueden derivar de estos 30.000 a 35.000 genes.

Además de corte y empalme alternativo, un número de fenómenos "epigenéticos", tales como metilación y la modificación de las histonas, se puede alterar el efecto de un gen. Por otro lado, una compleja serie de señales moleculares permite que los genes específicos que se "encienden" (expresado) o "apagado" en tejidos específicos y en momentos específicos. Los genes están distribuidos de manera desigual en todo el genoma humano (fig. 1). Ciertos cromosomas, en particular 17, 19, y 22, son relativamente gen densa en comparación con otros, tales como 4, 8, 13, 18, y Y. Por otra parte, la densidad de genes varía dentro de cada cromosoma, siendo más alta en zonas ricas en las bases citosina y guanina, en lugar de adenina y timina. Los cromosomas 13, 18, y 21, los tres autosomas con los genes, son también menor cantidad de los tres para los que la aparición de la trisomía (es decir, tres copias de un cromosoma) es compatible con la viabilidad.

No todos los genes residen en los cromosomas nucleares; varias docenas involucrados con el metabolismo de la energía están en el cromosoma mitocondrial. Dado que los óvulos son ricas en mitocondrias y los espermatozoides no son el ADN mitocondrial generalmente se hereda de la madre. Por lo tanto, los genes mitocondriales - y enfermedades debido a las variantes de secuencia de ADN en ellos - se transmiten en un patrón de línea materna que es claramente diferente del patrón de la herencia de los genes nucleares.

CONDICIONES MONOGÉNICAS

A lo largo del siglo 20, una combinación de conocimientos teóricos, la investigación básica, la ciencia y la observación clínica dilucidado la herencia de singlegene o monogénicas, trastornos (también conocido como trastornos mendelianos, ya que se transmiten de una manera acorde con las leyes de Mendel de la herencia). Modos de herencia han sido establecidos para miles de condiciones causadas por mutaciones en los genes individuales, los cuales se han catalogado en un libro de texto y, más recientemente, en un compendio en línea conocido como herencia mendeliana en el hombre (OMIM). Durante casi 100 años, autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al X modos de herencia se han comprendido y se sabe que causan enfermedades humanas. En las últimas décadas, se han descrito otros mecanismos de la herencia monogénica. Estos incluyen la herencia mitocondrial, la impresión (un mecanismo por el cual los efectos de determinados genes dependen de si se heredan a través de la madre o por el padre), disomía uniparental (la situación ocasionales en las que ambos miembros de 1 par de 23 pares de de una persona los cromosomas se derivan de uno de los padres), y la ampliación de repeticiones de trinucleótidos (un fenómeno en el que una secuencia de tres pares de bases que normalmente se repite un número de veces en una fila en el genoma se convierte repetida por más que el número normal de veces, a veces causando la enfermedad ).

La mayoría de las condiciones de un solo gen son poco comunes. Incluso los más comunes, como la hemocromatosis hereditaria (incidencia aproximada, 1 de cada 300 personas), fibrosis quística (incidencia aproximada, 1 en 3000), alfa-1-antitripsina (incidencia aproximada, 1 en 1700), o la neurofibromatosis (incidencia aproximada, 1 en 3000), afectar a no más de 1 en varios cientos de personas en los Estados Unidos. Sin embargo, el efecto total de las condiciones monogénicas es sustancial, tanto del paciente individual y la perspectiva de salud pública, y el aumento de la comprensión de la genética ya ha comenzado a mejorar la salud de algunas condiciones withsuch pacientes. La delimitación de los mecanismos por los que los factores genéticos causan enfermedades monogénicas ha proporcionado información importante sobre los procesos fisiopatológicos básicos que subyacen a los trastornos relacionados que ocurren con mucha más frecuencia que lo hacen estos trastornos genéticos. Por ejemplo, penetraciones con respecto a la hipercolesterolemia familiar, un trastorno genético que afecta sólo 1 de cada 500 personas en los Estados Unidos, fueron fundamentales para la comprensión de la fisiopatología de la aterosclerosis, que afecta a una gran fracción de la población, y el desarrollo de los fármacos estatinas, que se encuentran entre los medicamentos más prescritos.

TIPOS DE MUTACIÓN

Hay un número de maneras de categorizar las mutaciones. Se trata de acuerdo con el mecanismo causal, mientras que otro está en función de su efecto funcional. Cuando se clasifican de acuerdo con el mecanismo, mutaciones puntuales - es decir, un cambio de una sola base en la secuencia de ADN - son los más comunes. Hay muchos tipos de mutaciones puntuales. Un tipo es una mutación de sentido erróneo (fig. 3), una sustitución que conduce a un aminoácido alternativo, debido a la forma en la que se cambia la secuencia de tres bases, o codón, que codifica para un aminoácido. Las mutaciones sin sentido (Fig. 3) son un tipo más dramáticamente deletéreo de la mutación puntual que cambia el codón para un codón de "parada", un codón de que causa la terminación de la proteína en lugar de producir un aminoácido. Otro tipo de mutación es la mutación de cambio de marco (Fig. 3), que cambia el marco de lectura de los genes aguas abajo de la misma, a menudo conduce a un codón de parada prematuro.

En términos de efecto funcional, en lugar de mecanismo, muchas variantes en la secuencia del genoma humano-no tienen efecto fenotípico. Entre éstos son mutaciones silenciosas (Fig. 3), que sustituyen a base de uno con otro, de modo que el codón resultante todavía codifica para el mismo aminoácido. Además, las mutaciones no pueden cambiar el fenotipo si alterados los sustitutos de codones un aminoácido por otro que produce poco cambio en la función de la proteína o proteínas que codifica el gen. Estos se conocen como "mutaciones conservativas" (Fig. 3). Mutaciones no conservativas (Fig. 3) reemplazar un aminoácido con una muy diferente y son más propensos a afectar el fenotipo.

Aunque las mutaciones pueden causar la enfermedad por una variedad de medios, la más común es la pérdida de la función. Mutaciones Lossof-función alteran el fenotipo por la disminución de la cantidad o la actividad funcional de una proteína. Por ejemplo, las mutaciones en el deshidrogenasa (G6PD) gen de glucosa-6-fosfato en el cromosoma X disminuyen la actividad funcional de esta enzima, que conduce a la anemia hemolítica aguda si un varón (que sería, por supuesto, tener sólo una copia de la X cromosoma) con la mutación se expone a ciertos fármacos, como sulfamidas, primaquina y nitrofurantoinas. Puesto que los genes no existen sólo para manejar agentes farmacológicos, variantes que causan una más severa deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato también conducen a la anemia hemolítica cuando los hombres afectados ingieren habas (favismo), ya que esta enzima también es importante en la degradación de los un componente de los granos.

Algunas mutaciones causan la enfermedad a través de una ganancia de función, por lo que la proteína adquiere una nueva función, tóxico. Ampliar exonic CAG trinucleótidos repetidos que causan trastornos como la enfermedad de Huntington y ataxia espinocerebelosa parece conducir a anomalías neuropatológicas produciendo proteínas que funcionan de manera anormal debido a extensiones de poliglutaminas expandidas (CAG codifica aminoácido glutamina) 0.20 Tales mutaciones con ganancia de función son menudo herencia dominante, ya que una sola copia del gen mutante puede alterar la función.

Uno podría suponer que las mutaciones en el aproximadamente 98,5 por ciento del genoma que no codifica para las proteínas no afectan el fenotipo. De hecho, la mayoría no. Sin embargo, otros son mutaciones reguladoras que pueden en última instancia resultar tan importante en el proceso etiológico de las enfermedades comunes como las variantes de la región de codificación. Mutaciones reguladoras actúan mediante la alteración de la expresión de un gen. Por ejemplo, una mutación reguladora podría dar lugar a la pérdida de la expresión de un gen, a la expresión inesperada en un tejido en el que por lo general es silenciosa, o a un cambio en el momento en que se expresa. Ejemplos de mutaciones reguladoras asociadas con la enfermedad son los de la región flanqueante del gen FMR1 (que causa el síndrome de X frágil), la región flanqueante del gen de insulina (aumentando el riesgo de diabetes mellitus tipo 1), un sitio regulador del gen del colágeno tipo I ( aumentando el riesgo de osteoporosis), y un sitio de regulación intrónica del gen de la calpaína-10 (aumentando el riesgo de diabetes mellitus tipo 2).

Las mutaciones también pueden disminuir el riesgo de una enfermedad. Un ejemplo de esto es una deleción de 32 pb (un cambio de marco) en un gen del receptor de quimioquinas, CCR5. Personas que son homocigotos para esta supresión probar casi completamente resistentes a la infección con el VIH tipo 1, y los que son heterocigotos para la deleción tener progresión más lenta de la infección con el SIDA. Estos efectos surgen debido a CCR5 es una parte importante del mecanismo por el cual el VIH entra en la célula.

GENES EN LA ENFERMEDAD COMÚN

El estudio de la genómica será más probable es que su mayor contribución a la salud por mecanismos reveladores de enfermedades comunes y complejas, tales como la hipertensión, la diabetes, y asma. Hasta ahora, la mayoría de los genes implicados en enfermedades comunes han sido identificados en virtud de su alta penetrancia - es decir, las mutaciones conducen a la enfermedad en una proporción bastante grande de personas que los tienen. Los ejemplos incluyen mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 (aumentando el riesgo de cáncer de mama y de ovario), HNPCC (aumentando el riesgo de cáncer colorrectal hereditario sin poliposis), MODY 1, MODY 2 y MODY 3 (aumentando el riesgo de la diabetes), y el gen para un-sinucleína (que causa la enfermedad de Parkinson). Uno puede pensar en estos subgrupos como casi mendelianos de la enfermedad dentro de un grupo mayor de personas afectadas. Si una persona tiene una mutación, la probabilidad de que la enfermedad es grande. Sin embargo, cada una de estas mutaciones altamente penetrantes asociadas con la enfermedad común tiene una prevalencia en la población general de sólo uno de varios cientos a varios miles de personas.

Desde una perspectiva de salud pública, los genes con mutaciones que son menos altamente penetrante, pero mucho más frecuente tienen un mayor efecto sobre la población de genes que son tan altamente penetrante, aunque poco frecuente. Estas mutaciones se han reportado en los genes tales como APC (lo que aumenta el riesgo de cáncer colorrectal) y el factor V de Leiden (lo que aumenta el riesgo de trombosis).

Un ejemplo de las contribuciones relativas de las mutaciones raras, muy penetrantes como contraposición a los comunes, menos penetrantes se ve en la enfermedad de Alzheimer. Raras mutaciones en presenilina 1, presenilina 2, o el gen de la proteína precursora de beta-amiloide son causas muy penetrantes de la enfermedad de inicio temprano de Alzheimer y, de hecho, la enfermedad de Alzheimer se desarrolla a la edad de 60 años en la mayoría de las personas que son heterocigotos para una mutación en uno de estos genes. Sin embargo, debido a que pocas personas llevan una mutación en cualquiera de estos genes, estas mutaciones juegan un papel en menos de 1 por ciento de los casos de la enfermedad de Alzheimer. En contraste, el alelo de la apolipoproteína E e 4 también aumenta el riesgo de enfermedad de aparición tardía de Alzheimer (y aterosclerosis), pero de manera más sutil. Un estudio finlandés representante consideró que la enfermedad de Alzheimer se desarrolla a mediados de los años 70 en aproximadamente el 8 por ciento de las personas que son heterocigotos para la dirección alelo 4 y 21 por ciento de los que son homocigotos para ello, en comparación con el 3 por ciento de los que no tienen e 4 alelo. No obstante, debido a que aproximadamente 26 por ciento de la población de los EE.UU. es heterocigoto y 2 por ciento es homocigoto para el E e alelo de la apolipoproteína 4, este factor genético tiene un papel en muchos más casos de la enfermedad de Alzheimer que hacen las mutaciones en los genes para la presenilina 1, presenilina 2, y la proteína precursora de beta-amiloide combinado.

VARIACIÓN EN EL GENOMA HUMANO

Una de las características del genoma humano con relevancia médica y social es que, en promedio, dos personas no relacionadas comparten más de 99,9 por ciento de sus secuencias de ADN. Sin embargo, dadas las más de 3 mil millones de pares de bases que constituyen el genoma humano, esto también significa que las secuencias de ADN de dos seres humanos no relacionados varían en millones de bases. Dado que el genotipo de una persona representa la combinación de genotipos de sus padres, todos somos así heterocigotos en alrededor de 3 millones de bases. Muchos esfuerzos están en curso, tanto en el sector académico y comercial, para catalogar estas variantes, comúnmente conocida como "polimorfismos de un solo nucleótido (SNP"), y correlacionar estas variaciones genotípicas específicas con variaciones fenotípicas específicas relacionadas con la salud.

Algunas correlaciones SNP-fenotipo se producen como resultado directo de la influencia del SNP en la salud. Más comúnmente, sin embargo, el SNP no es más que un marcador de la diversidad biológica que ocurre que se correlaciona con la salud debido a su proximidad con el factor genético que es en realidad la causa. En este sentido, el término "proximidad" es sólo una medida aproximada de la cercanía física, sino que connota que, como material genético ha pasado a través de 5.000 generaciones de nuestra piscina ancestral común africana, la recombinación entre el SNP y el factor genético real se ha producido sólo en raras ocasiones. En términos genéticos, el SNP y el factor genético real se dice que están en desequilibrio de ligamiento (fig. 4).

Una ampliación de los actuales esfuerzos para catalogar SNPs y los correlaciona con el fenotipo son esfuerzos para asignar y utilizar los haplotipos. Considerando que un SNP representa una variante de un solo nucleótido, un haplotipo representa una secuencia de nucleótidos considerablemente más largo (un promedio de aproximadamente 25000), así como cualquier variante, que tienden a ser heredados juntos. SNPs y haplotipos será la clave para los estudios de asociación (es decir, los estudios de las personas afectadas y los sujetos control) necesaria para identificar los factores genéticos, enfermedades comunes complejas, así como estudios de la familia han sido importantes para la identificación de los genes implicados en monogénica condiciones. Además, al menos hasta que la secuenciación del genoma completo de pacientes individuales se convierte en viable clínicamente, la identificación de SNPs y haplotipos resultará decisivo en los esfuerzos para utilizar la medicina genómica para individualizar la atención de la salud.

CONCLUSIONES

A excepción de los gemelos monocigóticos, el genoma de cada persona es única. Todos los médicos pronto que entender el concepto de variabilidad genética, sus interacciones con el medio ambiente, y sus implicaciones para la atención al paciente. Con la secuenciación del genoma humano sólo meses de su llegada, la práctica de la medicina ha entrado en una era en la que el genoma del paciente ayudará a determinar el óptimo enfoque a la atención, ya sea preventivo, diagnóstico o terapéutico. La genómica, que ha emergido rápidamente como la ciencia básica central de la investigación biomédica, está a punto de ocupar un lugar central en la medicina clínica y Nota del Editor:. A medida que se publican, los artículos de la Medicina Series Genomic estarán disponibles sin cargo en www.nejm.org

Figura 1. Una representación del cromosoma 16 Sobre la base de la determinación de su secuencia real por el Proyecto Genoma Humano. El recuadro muestra un cromosoma Giemsa-manchados. La figura muestra una escala en megabases (1 megabase es igual a 1 millón de pares de bases); las posiciones aproximadas de las bandas de cromosomas teñidos con Giemsa a una resolución de 800 bandas, y la proporción de bases en una ventana 20000-base que son o bien guanina o citosina ( el contenido de GC), la ubicación de los genes predichos, y la ubicación de los genes con nombre que se han localizado en el borrador de la secuencia (genes de enfermedades conocidas en la línea de herencia mendeliana en Man [OMIM] base de datos 11 están en rojo, y otros genes en azul). Sólo alrededor del 30 por ciento de los genes humanos han sido nombrados hasta ahora. Existe una considerable variación en la densidad de genes en el cromosoma, en particular en los 16q21 banda oscura a la derecha, que tiene una muy baja densidad de genes y el contenido de GC. El bloque rectangular de color gris oscuro presente en ambas páginas representa la secuencia repetitiva centrómeros y adyacentes en 16q. Modificado de la labor del Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma Humano.

Figura 2. Splicing alternativo. Un solo gen puede producir múltiples proteínas relacionadas, o isoformas, por medio de corte y empalme alternativo.

Figura 3. Ejemplos de mutaciones puntuales. El panel A muestra la secuencia normal de ADN a partir de un exón y el producto de la proteína que codifica. Panel B muestra una mutación silenciosa, Panel C una mutación missense conservadora (serina y treonina tienen estructuras muy similares), Grupo D una mutación no conservativa (serina y prolina tienen estructuras muy diferentes), Grupo E una mutación sin sentido, y el panel F un marco -cambiar mutación. En el Panel de F, la inserción de una única T arroja en el marco de lectura, de modo que todos los aminoácidos aguas abajo han cambiado radicalmente.

Figura 4. Ejemplo de desequilibrio de ligamiento. Como se muestra en el panel superior, varias versiones del cromosoma 6 existían en una población específica de un número de generaciones atrás.Una mutación (indicado por la estrella verde) en el gen de la hemocromatosis (HFE) se origina en un cromosoma ancestral que también lleva a la HLA-A3 y alelos DR4. Durante varias generaciones posteriores, casi todos los cromosomas que llevan la mutación HFE también tuvieron la HLA-A3 y alelos DR4. Como se muestra en el panel inferior, con el tiempo, la recombinación entre el HFE y alelos HLA-A se produjeron rara vez, de modo que en la población actual, la mutación HFE se asocia con el alelo HLA-A3 70 por ciento del tiempo, a pesar de que el HLA alelo-A3 se produce en sólo el 15 por ciento de los cromosomas normales en esta población. Debido a que el locus HLA-DR es más lejos del locus HFE que es el locus HLA-A, la recombinación entre el HFE y loci de HLA-DR se ha producido más frecuentemente que entre la HFE y los loci HLA-A, de modo que la mutación HFE ahora está asociado con el alelo HLA-DR4 45 por ciento del tiempo, a pesar de que el alelo HLADR4 se produce en sólo el 25 por ciento de los cromosomas normales en esta población. El HFE mutación se dice que está en fuerte desequilibrio de ligamiento con el HLA-A3 y algo más débil desequilibrio de ligamiento con HLA-DR4.

GLOSARIO

Los siguientes términos se utilizan en el texto o las figuras de este artículo u otros en la Medicina Genómica Series. (Para un "glosario parlante" de muchos términos de genética, ver www.genome.gov/glossary.cfm )

Alelo - Una forma alternativa de un gen.

Splicing alternativo - Un mecanismo de regulación por el cual las variaciones en la incorporación de los exones de un gen, o regiones de codificación, en ARN mensajero conducen a la producción de más de una proteína relacionada, o isoforma.

Autosomas - Todos los cromosomas, excepto los cromosomas sexuales y el cromosoma mitocondrial.

Centrómero - La región estrangulada cerca del centro de un cromosoma que tiene un papel crítico en la división celular. Codón - Una secuencia de tres bases de ADN o ARN que especifica un único aminoácido.

Mutación conservadora - Un cambio en una secuencia de ADN o ARN que lleva a la sustitución de un aminoácido con un bioquímicamente similar.

Epigenética - Un término que describe fenómenos nonmutational, tales como metilación y la modificación de las histonas, que modifican la expresión de un gen.

El exón - Una región de un gen que codifica para una proteína.

Mutación con cambio - La adición o supresión de un número de bases de ADN que no es un múltiplo de tres, lo que causa un cambio en el marco de lectura del gen. Este cambio conduce a un cambio en el marco de lectura de todas las partes del gen que están aguas abajo de la mutación, a menudo conduce a un codón de parada prematuro y en última instancia, a una proteína truncada.

Mutación de ganancia de función - Una mutación que produce una proteína que asume una función nueva o mejorada.

Genómica - El estudio de las funciones e interacciones de todos los genes en el genoma, incluyendo sus interacciones con factores ambientales. Genotipo - composición genética de una persona, como se refleja en su secuencia de ADN.

Haplotipo - Un grupo de alelos que se heredan cerca juntos.

Heterocigota - Tener dos alelos diferentes en un autosómico específico (el cromosoma X o en una mujer) locus génico.

Homocigotos - Tener dos alelos idénticos en un autosómico específico (el cromosoma X o en una mujer) locus génico.

Intrón - Una región de un gen que no codifica para una proteína.

Enlace en desequilibrio - La asociación no aleatoria de una población de alelos en loci cercanos.

Mutación de pérdida de función - Una mutación que disminuye la producción o la función de una proteína (o hace ambas cosas).

Mutación de sentido erróneo - La sustitución de una única base de ADN que resulta en un codón que especifica un aminoácido alternativo.

Monogénica - causada por una mutación en un solo gen.

Motif - Un patrón de ADN de secuencia dentro de un gen que, debido a su similitud con las secuencias de otros genes conocidos, sugiere una posible función del gen, su producto de proteína, o ambos.

Multifactorial - causados por la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales.

Mutación no conservativa - Un cambio en la secuencia de ADN o ARN que lleva a la sustitución de un aminoácido con un muy diferente uno.

Mutación sin sentido - La sustitución de una única base de ADN que resulta en un codón de parada, lo que conduce al truncamiento de una proteína.

La penetrancia - La probabilidad de que una persona que lleva un gen mutante particular tendrá un fenotipo alterado. Fenotipo - La presentación clínica o la expresión de un gen o genes específicos, los factores ambientales, o ambos. Punto de mutación - La sustitución de una única base de ADN en la secuencia de ADN normal.

Mutación reguladora - Una mutación en una región del genoma que no codifica una proteína, pero afecta a la expresión de un gen. Repita la secuencia de - Un tramo de bases de ADN que se produce en el genoma en varias copias idénticas o estrechamente relacionadas.

Mutación silenciosa - La sustitución de una única base de ADN que no produce ningún cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada.

Polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) - Una variante común en la secuencia del genoma, el genoma humano contiene aproximadamente 10 millones de SNP.

El codón de parada - Un codón que conduce a la terminación de una proteína en lugar de a la adición de un aminoácido. Los tres codones de parada son TGA, TAA y TAG.