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En esta animación se revisa la electrofisiología del nudo sinoauricular con especial atención a los conductos iónicos en el nudo sinusal que son el objetivo primario de los fármacos utilizados en el tratamiento de arritmias. Los iones se desplazan a través de las membranas celulares en respuesta a gradientes eléctricos y de concentración a través de conductos iónicos específicos, por medio de intercambiadores y por transportadores que bombean iones contra gradientes de concentración. El potencial de acción registrado en las células cardiacas refleja la suma de todos los desplazamientos iónicos a través de los diversos conductos iónicos, transportadores e intercambiadores. El nudo sinusal, también conocido como nudo sinoauricular (SA), es el conjunto de células que actúan como marcapaso natural del corazón. Dichas células se despolarizan de manera espontánea, una propiedad conocida como automaticidad. Los impulsos de despolarización generados en el nudo SA más tarde se propagan al resto del corazón. Como la tasa de despolarización espontánea, o automaticidad, es más rápida en las células del nudo sinusal, éste actúa como marcapasos natural del corazón.

Aquí se revisa la electrofisiología de los miocitos ventriculares y los efectos farmacológicos de los medicamentos utilizados para el tratamiento de arritmias ventriculares e insuficiencia cardiaca. Los fármacos antiarrítmicos e inotrópicos actúan al alterar los desplazamientos de iones hacia el interior y exterior del miocito ventricular. El desplazamiento de iones a través de membranas celulares ocurre a través de conductos iónicos específicos, por medio de intercambiadores y por transportadores que bombean iones contra el gradiente eléctrico y de concentración. El potencial de acción de membrana registrado en los miocitos ventriculares refleja la suma de los desplazamientos iónicos a través de diversos conductos iónicos, transportadores e intercambiadores. Los impulsos de despolarización generados por el nudo sinusal se propagan con rapidez a través de los miocitos auriculares, más tarde se mueve con lentitud a través del nudo AV antes de alcanzar el sistema de His-Purkinje en los ventrículos. Las células del sistema de His-Purkinje conducen con rapidez el impulso de despolarización a los miocitos ventriculares en el vértice del corazón. La onda de despolarización se desplaza con rapidez a través de los miocitos ventriculares hacia la base del corazón. Esta secuencia de despolarización celular en los ventrículos causa la contracción ventricular que bombea de manera eficiente la sangre fuera del corazón y hacia la aorta y arteria pulmonar.

La tirosina se transporta en la varicosidades presinápticas y es convertida a DOPA por la enzima tirosina hidroxilasa (TH); éste es un paso que limita la velocidad de la reacción en la biosíntesis de catecolaminas. Más tarde, la DOPA es convertida en dopamina por acción de la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAADC). La dopamina se transporta en las vesículas por el transportador 2 de monoaminas vesiculares (VMAT-2). El mismo transportador es causante de la captación de otras monoaminas citoplásmicas en las vesículas, lo que incluye la noradrenalina, adrenalina y serotonina. Una vez en el interior de las vesículas, la dopamina (DA) se convierte a noradrenalina (NE) por la enzima dopamina-hidroxilasa (DH). La noradrenalina se almacena en las vesículas junto con los cotransmisores, neuropéptido Y (NPY) y trifosfato de adenosina (ATP). Diferentes vesículas pueden almacenar diferentes proporciones de cotransmisores, lo que depende de la sinapsis neuroefectora en particular.
Con la despolarización de la membrana de la célula presináptica hay liberación de noradrenalina y de los cotransmisores, lo que ocasiona la abertura de los conductos de calcio dependientes de voltaje y la entrada rápida de Ca2+ hacia el citoplasma. El aumento en las concentraciones de Ca2+ citoplásmicas en la terminal nerviosa desencadena la fusión de vesículas sinápticas con las membranas celulares a través de la interacción de las proteínas de membrana relacionadas con vesículas (VAMP) con proteínas relacionadas con el sinaptosoma (SNAP). La fusión de vesículas con la membrana celular causa la exocitosis y liberación de noradrenalina y de cotransmisores en la hendidura sináptica. Una vez en la sinapsis, la noradrenalina puede interactuar con los receptores adrenérgicos en la membrana de la célula efectora postsináptica, dando origen a la respuesta característica en la célula efectora y a la disminución o incremento de la liberación subsiguiente de noradrenalina y de los cotransmisores.
El mecanismo principal por el cual la noradrenalina (NE) se elimina de la sinapsis es a través de la recaptación por un transportador de captación neuronal sensible a la cocaína. Una vez en el citosol, la noradrenalina puede almacenarse nuevamente en las vesículas o sufrir desdoblamiento por la monoaminooxidasa (MAO) mitocondrial. Los efectos de la liberación de neuropéptido Y (NPY) son mediados a través de la activación de los receptores Y en las células efectoras y en el espacio presináptico. La activación de los receptores Y2 presinápticos inhibe la liberación de vesículas que contienen NPY y de los otros transmisores. El NPY es eliminado de la sinapsis a través de la acción de peptidasas. El ATP produce sus efectos en la sinapsis al activar los receptores purinérgicos P2X y P2Y. Los receptores P2X son conductos iónicos controlados por ligando mientras que los receptores P2Y son receptores acoplados a proteínas G (GPCR). El ATP también puede actuar en el espacio presináptico para inhibir la liberación de vesículas por la activación de receptores de ATP o de receptores de P1 por adenosina, la cual es un producto del desdoblamiento del ATP. El ATP se elimina de la sinapsis por la acción de nucleotidasas liberadas (rNTPasas) y por ectonucleotidasas fijas a las células.
La reserpina es un fármaco que actúa principalmente al inhibir el trasporte de monoaminas al interior de las vesículas de almacenamiento en la terminal nerviosa presináptica. Esto causa agotamiento de las catecolaminas como dopamina y noradrenalina en las terminales nerviosas simpáticas y en las neuronas noradrenérgicas en el encéfalo.
La cocaína actúa en la sinapsis neuroefectora adrenérgica al inhibir los transportadores de captación neuronal específica, el transportador de noradrenalina (NET) y transportador de dopamina (DAT). El transportador de noradrenalina es el causante de la eliminación de la mayor parte de noradrenalina que se libera hacia la sinapsis y por lo tanto los efectos a corto plazo de la cocaína consisten en incrementar las concentraciones de noradrenalina en la sinapsis, lo que produce un incremento del efecto adrenérgico. Sin embargo, el antagonismo continuo de los transportadores de captación neuronal finalmente ocasiona agotamiento de la dopamina y noradrenalina en las vesículas de almacenamiento presináptico.

La tirosina se transporta en la terminal neuronal de las neuronas dopaminérgicas y se convierte al producto intermedio L-dihidroxifenilalanina (DOPA, L-DOPA) por acción de la enzima tirosina hidroxilasa (TH). La DOPA se convierte a dopamina por acción de la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAADC, AAD). Más tarde, la dopamina se transporta a las vesículas de almacenamiento por el transportador 2 de monoaminas vesiculares (VMAT-2).
La liberación de dopamina ocurre con la despolarización de la membrana celular presináptica, lo que causa la abertura de los conductos de calcio dependientes de voltaje, ocasionando la entrada rápida de Ca2+ en el citoplasma. El incremento de Ca2+ citoplásmico desencadena la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana celular a través de la interacción de proteínas de membrana relacionadas con vesículas (VAMP) con proteínas asociadas con el sinaptosoma (SNAP). Las vesículas de fusión en la membrana celular ocasionan la exocitosis y liberación de dopamina a la hendidura sináptica. Una vez en la sinapsis, la dopamina puede interactuar con diversos receptores postsinápticos de dopamina, ocasionando una respuesta característica en la célula efectora postsináptica, lo que depende del tipo de receptor de dopamina presente.
Las acciones de la dopamina terminan por su recaptación en las terminales nerviosas presinápticas, donde se transportan a las vesículas de almacenamiento o se metabolizan. La dopamina también es captada y metabolizada por las terminales nerviosas postsinápticas. El metabolismo de la dopamina ocurre por acciones secuenciales de varias enzimas. En la terminal presináptica, la dopamina se convierte por acción de la monoaminooxidasa (MAO) y aldehído deshidrogenasa (AD) para formar 3,4-ácido dihidroxi fenilacético (DOPAC). Esta reacción también da origen a la formación de peróxido de hidrógeno (H2O2) que puede sufrir conversión espontánea a radicales libres de hidroxilo (OH) en presencia de hierro ferroso (Fe2+). Este radical reactivo de oxígeno puede contribuir a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas, produciendo enfermedad de Parkinson en individuos susceptibles. La DOPAC formada se metaboliza a ácido 3-metoxi-4-hidroxi-fenilacético (también conocido como ácido homovaníllico, HVA) que es el principal metabolito de la dopamina en seres humanos. En neuronas postsinápticas, la dopamina se metaboliza por acción de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) a 3-metoxitiramina (3MT), que más tarde es metabolizada a HVA por acción de la monoaminooxidasa (MAO) y la aldehído deshidrogenasa (AD).
La levodopa (L-DOPA) se utiliza con fines terapéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson porque se convierte principalmente a dopamina (DA) en las neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado. La carbidopa por lo común se administra con levodopa porque antagoniza la descarboxilación prematura de la levodopa por la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAD) en la circulación periférica, con lo que se crean concentraciones encefálicas de levodopa y disminución de los efectos secundarios relacionados con la producción de dopamina en la periferia.
La entacapona y tolcapona inhiben el metabolismo de la levodopa administrada por vía oral en la circulación periférica por acción de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Cuando se administra simultáneamente con levodopa (L-DOPA), incrementa la cantidad de levodopa que alcanza el encéfalo. La tolcapona también actúa en el sistema nervioso central para inhibir la COMT y de esta forma reduce el metabolismo de levodopa y dopamina en el encéfalo.
En dosis bajas, la seligilina es un inhibidor irreversible selectivo de la isoenzima B de monoaminooxidasa (MAO-B), la forma predominante de MAO en el cuerpo estriado. La inhibición de MAO-B reduce el desdoblamiento de dopamina en las neuronas dopaminérgicas del cuerpo estriado, proporcionando tratamiento sintomático para la enfermedad de Parkinson.

La síntesis de acetilcolina requiere la captación de colina en las terminales nerviosas a través de un transportador de colina dependiente de sodio de gran afinidad. La síntesis de acetilcolina ocurre en el citoplasma de la terminal nerviosa y es catalizada por la enzima colina acetiltransferasa (ChAT), que acetila la colina utilizando acetil-CoA producida por la mitocondria. La acetilcolina es captada por las vesículas de almacenamiento sinápticas a través de la acción de un transportador vesicular dependiente de ATP. Los cotransmisores como ATP y péptido intestinal vasoactivo (VIP) también pueden almacenarse en estas vesículas en algunas sinapsis neuroefectoras.
La liberación de acetilcolina de la terminal nerviosa ocurre después de la despolarización de las membranas nerviosas presinápticas. Esta despolarización causa que se abran los conductos de calcio sensibles al voltaje, dando origen a un incremento rápido en las concentraciones de calcio iónico intracelular (Ca2+). El aumento en las concentraciones de calcio iónico en la terminal nerviosa desencadena la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana celular a través de la interacción con proteínas de membrana relacionadas con las vesículas (VAMP) con proteínas asociadas con el sinaptosoma (SNAP). La fusión de las vesículas con la membrana celular causa exocitosis y la liberación de grandes cantidades de acetilcolina hacia la hendidura sináptica, donde se une a varios receptores colinérgicos sobre las membranas presinápticas y postsinápticas.
Las acciones de la acetilcolina se terminan con rapidez por la acción de la acetilcolinesterasa (AChE) ubicada en las membranas sinápticas, que desdobla la acetilcolina a acetato y colina. La mayor parte de la colina es captada nuevamente hacia la terminal nerviosa presináptica, donde se utiliza en la síntesis de acetilcolina. El potencial de membrana de la terminal nerviosa presináptica se restablece a través de varios conductos iónicos y bombas, restableciendo el estado de reposo de la terminal nerviosa y que se someterá a periodos adicionales de liberación de acetilcolina.
El hemicolinio antagoniza la síntesis de acetilcolina al inhibir el transportador de colina de la membrana plasmática, con lo que evita la captación de colina extracelular hacia la terminal nerviosa. Cuando se reducen las concentraciones citoplásmicas de colina, la colina acetiltransferasa es incapaz de sintetizar cantidades suficientes de acetilcolina para incorporarla en las vesículas de almacenamiento. Las vesículas de almacenamiento agotan su contenido de acetilcolina y esto finalmente da origen a una reducción significativa en la cantidad de acetilcolina liberada cuando las vesículas vierten su contenido en la hendidura sináptica.
El vesamicol inhibe la liberación de acetilcolina de las neuronas colinérgicas al inhibir el transportador vesicular que es el causante del transporte de acetilcolina hacia las vesículas de almacenamiento. Al inhibir la captación de acetilcolina en las vesículas de almacenamiento hay menos acetilcolina disponible para la liberación subsiguiente en la hendidura sináptica.
La toxina botulínica actúa inhibiendo la función de las sinapsis neuroefectoras colinérgicas al antagonizar la liberación de acetilcolina por exocitosis. Lo hace por desdoblamiento proteolítico de varias de las proteínas en la membrana plasmática y en la vesícula sináptica que son importantes para la fusión vesicular y exocitosis.